La commissione europea approva fedratinib

La terapia orale con fedratinib è la prima nuova opzione di trattamento approvata in Europa per la mielofibrosi in quasi un decennio.

commissione europea approva fedratinib
di Raffaele Deantoni

Roma, 12 febbraio 2021– La Commissione Europea (EC) ha accordato la piena autorizzazione alla commercializzazione di fedratinib per il trattamento della splenomegalia (aumento di volume della milza) legata alla malattia di base o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale, che sono naïve agli inibitori JAK (Janus Associated Kinase) o sono stati trattati con ruxolitinib. Fedratinib è la prima terapia orale, somministrata in unica dose giornaliera, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi in pazienti con mielofibrosi, quando il trattamento con ruxolitinib ha fallito, intolleranti a ruxolitinib o naïve agli inibitori JAK. L’autorizzazione all’immissione in commercio centralizzata approva l’uso di fedratinib in tutti gli stati membri dell’Unione Europea (EU), compresi Norvegia, Islanda e Liechtenstein.* A fedratinib è stata attribuita la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti ed è anche approvato negli Stati Uniti e in Canada.1,2

“La mielofibrosi è una malattia grave e spesso debilitante del midollo osseo per la quale è stata approvata solo un’opzione di trattamento in quasi un decennio”, ha spiegato Claire Harrison, M.D., FRCP, FRCPath, sperimentatore degli studi JAKARTA e JAKARTA2 e professore di Ematologia al Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito. “Fedratinib ha mostrato riduzioni clinicamente significative del volume della milza e dei sintomi in pazienti in cui la malattia è progredita durante il trattamento con ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori JAK. Ogni anno, in Europa circa una persona ogni 100.000 riceve la diagnosi di mielofibrosi e l’approvazione ricevuta rende disponibile un’importante opzione di trattamento per i pazienti che hanno urgente bisogno di nuove terapie”.

L’approvazione di fedratinib da parte della Commissione Europea si basa sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno incluso pazienti da 14 Paesi nell’Unione Europea. Lo studio registrativo JAKARTA ha valutato l’efficacia di dosi orali in unica somministrazione giornaliera di fedratinib rispetto a placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia a rischio intermedio-2 o alto. Lo studio JAKARTA2 ha valutato l’efficacia di dosi uniche giornaliere orali di fedratinib in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia, a rischio intermedio o alto, trattati precedentemente con ruxolitinib.3 Nel programma di sviluppo clinico di fedratinib, che ha interessato 608 pazienti, si sono manifestati casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke, in pazienti trattati con fedratinib. Casi gravi sono stati riportati nell’1,3% (8/608) dei pazienti trattati negli studi clinici con fedratinib e lo 0,16% (1/608) dei casi sono stati fatali.1

“Con l’approvazione odierna di fedratinib da parte della Commissione Europea, i pazienti con mielofibrosi in tutta Europa avranno ora a disposizione una nuova determinante opzione per una rara malattia del midollo osseo che ha visto pochi progressi in molti anni”, ha affermato Diane McDowell, M.D., vice president, Hematology Global Medical Affairs, Bristol Myers Squibb. “Siamo determinati a migliorare lo standard di cura per i pazienti che convivono con malattie ematologiche difficili da trattare e stiamo lavorando in collaborazione con gli Stati membri dell’Europa per rendere fedratinib disponibile ai pazienti nel più breve tempo possibile”.

* L’autorizzazione all’immissione in commercio centralizzata non include l’approvazione in Gran Bretagna (Inghilterra, Scozia e Galles).

Gli studi JAKARTA e JAKARTA2

Il programma di sviluppo di fedratinib comprendeva molteplici studi (inclusi JAKARTA e JAKARTA2) in 608 pazienti che hanno ricevuto più di una dose di farmaco (da 30 mg a 800 mg), dei quali 459 erano affetti da mielofibrosi, tra cui 97 precedentemente trattati con ruxolitinib.3 JAKARTA era un importante studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, che ha valutato l’efficacia di singole dosi orali giornaliere di fedratinib rispetto a placebo in pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale), a rischio intermedio-2 o alto, con splenomegalia e una conta piastrinica ≥ 50 x 109/L, non trattati precedentemente con un inibitore JAK. Lo studio includeva 289 pazienti randomizzati a ricevere fedratinib 500 mg (n = 97) o 400 mg (n = 96) oppure placebo (n = 96) presso 94 centri in 24 Paesi.1 JAKARTA2 era uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, di fedratinib in pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib con diagnosi di mielofibrosi a rischio intermedio-1 sintomatica, intermedio-2 o alto, mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica ≥ 50 x 109/L. Lo studio includeva 97 pazienti che hanno iniziato fedratinib al dosaggio di 400 mg una volta al giorno in 10 Paesi.3

L’endpoint primario di JAKARTA e JAKARTA2 era il tasso di risposta splenica, definita come la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione superiore o uguale al 35% rispetto al basale del volume splenico alla fine del ciclo 6, misurato con risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT), con una scansione di follow-up 4 settimane dopo nello studio JAKARTA. Endpoint secondari degli studi includevano il tasso di risposta ai sintomi, definito come la percentuale di pazienti con una riduzione superiore o uguale al 50% del Total Symptom Score, quando valutato rispetto al basale alla fine del ciclo 6, misurato con il Myelofibrosis Symptoms Assessment Form (MFSAF) modificato, v2.0 diary2 (sudorazioni notturne, prurito, malessere addominale, sazietà precoce, dolore sottocostale sinistro, dolore osseo o muscolare).1,3

La mielofibrosi

La mielofibrosi è una malattia grave e rara del midollo osseo caratterizzata da alterazione della normale produzione di cellule ematiche. Il midollo osseo è gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale fibroso, che limita la capacità dello stesso di produrre le cellule del sangue. La malattia può portare ad anemia, debolezza, fatigue e ingrossamento della milza e del fegato, oltre ad altri sintomi.4 La mielofibrosi è classificata come una neoplasia mieloproliferativa, gruppo di tumori rari del sangue che originano dalle cellule staminali multipotenti del midollo osseo.5 Nell’Unione Europea, ogni anno, circa una persona ogni 100.000 riceve la diagnosi di mielofibrosi.6 Colpisce sia uomini che donne e può interessare persone di ogni età, l’età mediana alla diagnosi è compresa tra i 60 e i 67 anni.7,8 La sopravvivenza mediana dopo interruzione di ruxolitinib è in genere sfavorevole e va dai 6 mesi ai 2 anni, rappresentando un importante bisogno di opzioni di trattamento alternative.9

Fedratinib

Fedratinib è un inibitore orale delle chinasi, con attività contro JAK2 (Janus Associated Kinase 2) e FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) sia wild-type che attivate da mutazioni. Fedratinib è un inibitore selettivo di JAK2 con potenza maggiore verso JAK2 rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. L’attivazione anomala di JAK2 è associata a neoplasie mieloproliferative, tra cui la mielofibrosi e la policitemia vera. In modelli cellulari che esprimono JAK2 e FKT3 attivati da mutazioni, fedratinib ha ridotto la fosforilazione delle proteine trasduttrici e attivatrici del segnale di trascrizione (STAT3/5), ha inibito la proliferazione cellulare e indotto la morte cellulare per apoptosi. In modelli murini di malattia mieloproliferativa guidata da JAK2V617F, fedratinib ha bloccato la fosforilazione di STAT3/5, aumentato la sopravvivenza e migliorato i sintomi associati alla malattia, compresa la riduzione dei globuli bianchi, dell’ematocrito, della splenomegalia e della fibrosi.1

Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb è un’azienda bio-farmaceutica globale, la cui mission è scoprire, sviluppare e rendere disponibili farmaci innovativi che aiutino i pazienti a combattere gravi malattie. Maggiori informazioni sono disponibili sui siti www.bms.com e www.bms.it o su Linkedin, Twitter, YouTube, Facebook e Instagram.

Celgene e Juno Therapeutics sono sussidiari di Bristol Myers Squibb, che ne detiene la titolarità. In alcuni Paesi fuori dagli Stati Uniti, secondo le legislazioni locali, Celgene e Juno Therapeutics sono considerate compagnie di Bristol Myers Squibb.

 

Leggi anche: L'EMA valida la richiesta di BMS per nivolumab per il trattamento al tumore esofageo